Évolution de l’intensité de la douleur et profils de patients souffrant de douleurs chroniques traités par des médicaments à base de cannabis : une analyse par classification en k-moyennes (k-means) issue du registre britannique du cannabis médical
Abstract
Les médicaments à base de cannabis (MBC) sont de plus en plus prescrits pour la douleur chronique, mais les données probantes à leur sujet restent limitées et la variabilité de la réponse des patients est mal comprise. Cette étude a appliqué un algorithme de classification hiérarchique (k-means) longitudinal aux trajectoires de sévérité de la douleur chez des patients traités par MBC pour une douleur chronique afin de distinguer les profils de réponse et d’identifier les caractéristiques initiales prédictives sur une période de 24 mois. Une étude de cohorte a été menée auprès de participants du Registre britannique du cannabis médical dont l’indication principale était la douleur chronique. La douleur, la qualité de vie liée à la santé, l’anxiété et le sommeil ont été évalués à l’aide d’échelles de résultats rapportés par les patients, notamment le Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF), l’EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L), le Generalised Anxiety Disorder-7 et l’échelle de qualité du sommeil à un seul item, de l’inclusion jusqu’à 24 mois. Les trajectoires de sévérité de la douleur mesurées par le BPI-SF ont été regroupées par classification hiérarchique (k-means) longitudinale. Le nombre de groupes a été déterminé à l’aide de la statistique d’écart et les prédicteurs d’appartenance à un groupe ont été analysés par régression logistique. Parmi les 3 744 patients inclus, tous les critères d’évaluation se sont améliorés entre l’inclusion et le 24e mois, notamment la sévérité de la douleur (BPI-SF) (d = 0,57), l’impact de la douleur sur les activités quotidiennes (d = 0,59) et l’indice EQ-5D-5L (d = −0,76). (p < 0,001). Plus de la moitié des patients ont atteint une différence minimale cliniquement importante pour chaque mesure de la douleur à 24 mois. Cinq trajectoires distinctes ont été observées. Toutes se sont terminées en dessous de leur niveau de douleur initial, mais l’ampleur et le profil de cette évolution ont varié considérablement. Des événements indésirables ont été rapportés par 14,37 % (n = 538) des patients, principalement d’intensité légère à modérée. La qualité du sommeil initiale, l’anxiété et l’indication du traitement étaient plus fortement associées à la réponse que les facteurs liés au produit ou à la dose.
Introduction
La douleur chronique est définie comme une douleur qui persiste ou réapparaît pendant plus de 3 mois. 1 Elle figure parmi les affections les plus répandues et invalidantes, touchant plus de 30 % de la population mondiale et figurant parmi les principales causes d’années vécues avec un handicap. 2 Au Royaume-Uni, une méta-analyse de 19 études de population a estimé la prévalence globale de la douleur chronique à 43,5 %, soit un peu moins de 28 millions d’adultes, dont 10,4 % à 14,3 % souffrent de douleurs modérément à sévèrement invalidantes. 3 Au-delà de ses manifestations physiques, la douleur chronique est associée de manière bidirectionnelle à une détresse psychologique et à des troubles du sommeil, contribuant à une réduction supplémentaire de la qualité de vie liée à la santé. 2 Ses conséquences économiques sont à la hauteur de son importance. Aux États-Unis, le coût total attribuable à la douleur est estimé entre 560 et 635 milliards de dollars américains par an, dont 261 à 300 milliards de dollars américains de dépenses de santé supplémentaires et 299 à 335 milliards de dollars américains de pertes de productivité, dépassant ainsi les coûts respectifs des maladies cardiaques, du cancer et du diabète. 4 De plus, la rémission de la douleur chronique est rare. Dans l’étude HUNT sur la douleur, les personnes souffrant de douleurs chroniques modérées à sévères n’avaient que 8 % de chances de guérison sur une période d’un an. 5 Parmi ceux qui ont guéri, seuls 52 % ont maintenu leur rétablissement lors du suivi ultérieur, le pronostic s’aggravant à mesure que la douleur persistait. 5
Les principaux cannabinoïdes présents dans les produits médicinaux à base de cannabis (PMBC), (−)- trans -Δ 9 Le tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD) interagissent avec des cibles moléculaires à chaque niveau du névraxe de la douleur. 6 Le THC est un agoniste partiel des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2. En périphérie, les récepteurs CB1 exprimés sur les nocicepteurs afférents primaires et les neurones des ganglions de la racine dorsale, associés aux récepteurs CB2 présents sur les cellules immunitaires, réduisent l’excitabilité des nocicepteurs et la libération de médiateurs pro-inflammatoires responsables de la sensibilisation périphérique. 7 Au niveau spinal, les récepteurs CB1 situés dans la corne dorsale superficielle atténuent la neurotransmission glutamatergique excitatrice et limitent ainsi la sensibilisation centrale qui sous-tend la douleur chronique. 8 Au niveau supraspinal, les récepteurs CB1 de la substance grise périaqueducale et de la moelle ventromédiane rostrale exercent un contrôle inhibiteur descendant sur la transmission nociceptive, tandis que la signalisation médiée par CB1 au sein de l’amygdale, du cortex cingulaire antérieur et du cortex préfrontal médian module les dimensions affectives et cognitives de l’expérience douloureuse. 8 Le CBD, en revanche, a une faible affinité pour les récepteurs CB1 et CB2 et exerce plutôt des effets analgésiques et anxiolytiques principalement par l’intermédiaire des récepteurs potentiels transitoires vanilloïdes-1 (TRPV1) et 5-hydroxytryptamine 1A (5-HT1A). 9 Les deux cannabinoïdes produisent une antinociception dose-dépendante dans les modèles inflammatoires, ostéoarthritiques et neuropathiques de douleur chronique. 9 – 15 Chez l’humain, leur pharmacologie clinique se caractérise toutefois par une variabilité interindividuelle marquée. La biodisponibilité orale du THC est faible et irrégulière, de l’ordre de 4 à 12 %, contre 10 à 35 % après inhalation. 16 Le THC et le CBD subissent tous deux un métabolisme hépatique important par les enzymes du cytochrome P450, créant un risque d’interactions pharmacocinétiques avec les médicaments concomitants. 16 , 17 Une tolérance se développe également à plusieurs effets du THC avec une exposition répétée, à un degré qui varie selon la consommation antérieure de cannabis. 18 Ces propriétés suggèrent que la réponse analgésique aux CBMP a peu de chances d’être uniforme d’un patient à l’autre.
Malgré le bien-fondé des mécanismes sous-jacents, les données cliniques restent limitées, les revues systématiques récentes aboutissant à des conclusions différentes selon les critères d’inclusion et d’exclusion appliqués. Dans une méta-analyse de 32 essais randomisés, Wang et ses collègues ont constaté que le cannabis médical non inhalé augmente de 10 % la probabilité pour les patients d’atteindre la différence minimale importante en matière de soulagement de la douleur, et qu’il entraîne également de légères améliorations des fonctions physiques et de la qualité du sommeil. 19 En examinant 36 essais sur une période similaire, Fisher et ses collègues ont identifié des preuves de bénéfice uniquement pour le cannabis administré pendant moins de 7 jours et pour le nabiximols pendant plus de 7 jours (différence de risque 0,06, IC à 95 % 0,01–0,12). 20 Avec 81 % d’analyses de sous-groupes négatives, les auteurs ont conclu que les preuves ne soutenaient ni n’infirmaient l’efficacité des CBMP dans le traitement de la douleur. 20 Barakji et ses collègues, synthétisant 65 essais, ont rapporté que les cannabinoïdes réduisaient la douleur chronique, mais que la marge d’amélioration était inférieure à la différence minimale importante prédéfinie, et les auteurs ont jugé que les inconvénients l’emportaient sur les avantages. 21 Une conclusion récurrente de ces synthèses est donc que, lorsqu’un effet analgésique du cannabis médical est détectable, son ampleur est systématiquement négligeable ou faible. 19 – 21 Il convient de noter que lorsque des essais méthodologiquement rigoureux sont menés, des bénéfices cliniquement et statistiquement significatifs apparaissent. 22 , 23 Dans un essai de phase 3 contrôlé par placebo de l’extrait à spectre complet VER-01 chez 820 adultes souffrant de lombalgie chronique, l’intensité moyenne de la douleur a diminué de 1,9 point sur une échelle de 11 points avec une différence moyenne de −0,6 par rapport au placebo. 23 Cette réduction est passée à 2,9 points lors de l’extension en ouvert, tandis qu’un essai de phase 3 distinct a révélé que le VER-01 était supérieur aux opioïdes à la fois pour la réduction de la douleur et la qualité du sommeil, avec un risque de constipation quatre fois plus faible. 22 , 23 Les faibles effets moyens rapportés dans les essais randomisés peuvent masquer des réponses individuelles hétérogènes, certains patients en tirant un bénéfice substantiel et d’autres peu ou pas de bénéfice. 24 Les analyses basées sur la variation moyenne ne permettent pas de distinguer ces tendances. Une analyse de regroupement longitudinale antérieure par k-moyennes de la qualité de vie liée à la santé, portant sur toutes les indications dans le registre britannique du cannabis médical, a identifié des trajectoires de réponse distinctes, y compris des sous-groupes n’ayant pas présenté d’amélioration. 25 L’existence d’une hétérogénéité comparable de la sévérité de la douleur chez les patients traités pour douleur chronique n’a pas été étudiée. Dans ce contexte, la présente étude vise à rapporter les résultats d’une cohorte de patients traités par des thérapies comportementales à base de plantes (TCBP) pour douleur chronique au Royaume-Uni, à identifier des trajectoires distinctes de sévérité de la douleur sur 24 mois grâce à un regroupement longitudinal par k-moyennes, et à déterminer les caractéristiques des patients et des traitements associées à chaque trajectoire. Ces phénotypes pourraient éclairer la sélection et la stratification des patients dans de futurs essais randomisés, ainsi que le développement de traitements autorisés, de recommandations cliniques et de soins aux patients.
Etude: https://accp1.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcph.70313
Publié le 16/10/2026
