Le Δ9-tétrahydrocannabinol et le cannabidiol régulent différentiellement la pression intra-oculaire

Cet article est une traduction”google” de la source : iovs.arvojournals.org

 

Résumé

Objectif : On sait depuis près de 50 ans que le cannabis et le constituant psychoactif Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) réduisent la pression intra-oculaire (PIO). La PIO élevée reste la principale cible et la principale cible thérapeutique du glaucome, une cause majeure de cécité. Le THC agit probablement via l’un des récepteurs connus associés aux cannabinoïdes (CB1, CB2, GPR18, GPR119, GPR55), mais cela n’a jamais été déterminé explicitement. Le cannabidiol (CBD) est un deuxième constituant majeur du cannabis qui s’est révélé sans effet sur la PIO dans la plupart des études.

Méthodes : Les effets du THC et du CBD appliqués par voie topique ont été testés chez des souris vivantes en utilisant la tonométrie et des mesures de niveaux d’ARNm. De plus, les conséquences lipidomiques du traitement au CBD ont été testées en utilisant une analyse lipidique.

Résultats : Nous rapportons maintenant qu’une seule application topique de THC a considérablement réduit la PIO (28%) pendant 8 heures chez la souris mâle. Cet effet est dû à l’activation combinée des récepteurs CB1 et GPR18, dont il a été démontré que chacun d’entre eux abaissait la pression oculaire lors de l’activation. Nous avons également constaté que l’effet dépendait du sexe, qu’il était plus fort chez les souris mâles et que les niveaux d’ARNm de CB1 et de GPR18 étaient plus élevés chez les mâles. Loin d’être inactif, le CBD a eu deux effets opposés sur la pression oculaire, dont l’un impliquait un antagonisme de la signalisation tonique. Le CBD empêche le THC d’abaisser la pression oculaire.

Conclusions : Nous concluons que le THC réduit la PIO en activant deux récepteurs – CB1 et GPR18 – mais de manière dépendante du sexe. Le CBD, contrairement aux attentes, a deux effets opposés sur la PIO et peut interférer avec les effets du THC.

Le cannabis a une longue et riche histoire qui remonte à des milliers d’années. Ce n’est que récemment que nous avons commencé à comprendre comment ses constituants agissent dans le corps. Le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC, THC) est considéré comme le principal élément psychoactif du cannabis.1 L’année 1971 a été marquée par la publication des premiers travaux de Hepler et Frank2 démontrant que l’inhalation de cannabis avait un effet bénéfique sur la pression intraoculaire (PIO). Cela a mis en branle une série de recherches pour comprendre la nature de cet effet. De manière remarquable, cependant, nous ne savons toujours pas à travers quels récepteurs les principales composantes du cannabis régulent la PIO. On suppose souvent que le THC le fait via les récepteurs cannabinoïdes CB1, car les agonistes des récepteurs CB1 abaissent l’IOP3, mais cela n’a pas été démontré. La recherche oculaire sur les deux principaux phytocannabinoïdes – le THC et le cannabidiol non-euphorique (CBD) – a largement cessé après le début des années 1980, bien avant l’identification du premier récepteur des cannabinoïdes en 1990.4 Les récepteurs CB1 restent les récepteurs aux cannabinoïdes les mieux caractérisés. Ils sont largement distribués dans le cerveau5 et les yeux6 et régulent des systèmes physiologiques importants tels que la douleur, l’humeur, les mouvements et la mémoire (pour plus d’informations, reportez-vous à la réf. 7). Mais le système de signalisation des cannabinoïdes comprend non seulement les récepteurs CB1, mais également les récepteurs CB2,8 GPR18,9 et GPR11910 et peut-être d’autres, ainsi que des enzymes qui produisent et métabolisent les messagers lipidiques des cannabinoïdes (pour plus de détails, voir réf. 11 et 12).

Nous avons déterminé qu’au moins trois récepteurs liés aux cannabinoïdes (CB1, GPR18, GPR119) régulent la PIO dans les yeux des vertébrés.13-15. Parmi ceux-ci, le THC active CB1 et GPR1816,17 et peut-être GPR119. Cela signifie que l’action du THC peut être assez complexe.

Le THC n’est pas le seul phytocannabinoïde présent dans le cannabis : le CBD peut être présent à des quantités comparables au THC et des souches de plantes ont maintenant été développées (par exemple, Charlotte’s Web) et présentent un rapport CBD/THC fortement biaisé par rapport au CBD. Longtemps considéré comme inactif, le CBD a démontré son efficacité dans les essais cliniques comme antiépileptique du syndrome de Dravet18 et a récemment été approuvé par la FDA (Food and Drug Administration) comme antiépileptique. Mais le CBD se voit également attribuer de nombreuses autres propriétés, notamment l’activité au niveau du GPR1819,20 et de l’enzyme métabolisante des cannabinoïdes FAAH (acide d’acide gras amide hydrolase)21, mais le CBD peut agir en tant que modulateur allostérique négatif de la signalisation du CB122,23. Cela signifie que le CBD peut contrarier la signalisation du THC. Trois des quatre études qui ont testé les effets du CBD sur la PIO n’ont rapporté aucun effet, mais la quatrième a signalé une augmentation de la PIO24.

L’étude actuelle était un examen de la dépendance des récepteurs vis-à-vis des actions du THC et du CBD sur la PIO.

Méthode

Animaux

Des expériences ont été menées sur le campus de l’Université d’Indiana. Toutes les souris utilisées pour les expériences de PIO ont été manipulées conformément aux directives du comité de protection des animaux de l’Université de l’Indiana et à la déclaration ARVO sur l’utilisation des animaux en recherche ophtalmique et visuelle. Les souris (mâles et femelles, âgées de 3 à 8 mois) étaient soumises à un cycle lumière/obscurité de 12 heures (6h00 à 18h00) et étaient nourries à volonté. Des souris mâles et femelles ont été utilisées pour ces expériences, comme indiqué, et ont été obtenues de la colonie de Ken Mackie (Université de l’Indiana, Bloomington, Indiana, États-Unis). Les souris étaient des souches C57BL / 6J (C57), à l’exception des souris CB1- / -, qui étaient sur fond de souche CD1. Nous avons précédemment montré que les souris sur fond CD1 voyaient des réductions de la pression oculaire lors d’un traitement topique avec les agonistes des cannabinoïdes CB1 WIN55212 et CP55940, absentes des knock-outs de CB1.14 Les souris ont été autorisées à s’acclimater au centre de soin des animaux pendant au moins une semaine avant leur utilisation dans des expériences. Au total, 85 souris ont été utilisées dans ces expériences. Les souris CB1- / – ont été aimablement fournies par Ken Mackie. Les knockouts étaient des knockouts globaux. Les animaux CB1- / – ont été initialement reçus de Catherine Ledent (Université catholique de Louvain) en tant qu’hétérozygotes.25

Mesures de pression intraoculaire

La PIO a été mesurée pour tester les effets du THC et du CBD appliqués localement chez des souris vivantes par tonométrie par rebond, à l’aide d’un Tonolab (Icare Finland Oy, Helsinki, Finlande). Pour obtenir des mesures de PIO reproductibles, les souris ont été anesthésiées avec de l’isoflurane (induction à 3%). La souris anesthésiée a ensuite été placée sur une plate-forme dans une position couchée, où l’anesthésie a été maintenue avec 2% d’isoflurane. Les mesures de base de la PIO ont été prises dans les deux yeux. Les mesures ont été initiées rapidement (généralement dans la minute) après le succès de l’induction de l’anesthésie. La profondeur de l’anesthésie a été évaluée par une presse à patte. Une « mesure » consistait en la valeur moyenne de six lectures. Un œil a ensuite été traité avec le médicament (dissous dans Tocrisolve [Tocris Biosciences, Ellisville, MO, USA]), un solvant à base de soja3, volume final de 5 µL, appliqué localement), tandis que l’autre œil a été traité avec un véhicule. Les souris se remettent rapidement de l’anesthésie à l’isoflurane. Au bout d’une heure, l’animal était à nouveau anesthésié comme ci-dessus. La PIO a ensuite été mesurée dans l’oeil controlatéral traité avec le médicament et avec le véhicule. Cette procédure (reprise de l’anesthésie, retour en cage, réanesthésie, mesure de la PIO) a été répétée aux points de 4 et 8 heures, selon les besoins.

Les mesures de la PIO après administration du médicament ont été analysées par des tests T appariés comparant les yeux traités au médicament aux yeux traités au véhicule controlatéral, sauf chez les animaux ayant une série chronologique (1, 4 et 8 heures), auquel cas une ANOVA à 2 voies avec Le test post hoc de Bonferroni a été réalisé.

RT-PCR quantitative

Les amorces de composants sélectionnés du système endocannabinoïde ont été conçues en utilisant Primer-Blast (//www.ncbi.nlm.nih.gov/tools/primer-blast, dans le domaine public) et le gène de souris correspondant. Les séquences d’amorces sont listées ci-dessous :

CB1 S: 5′ CTG ATC CTG GTG GTG TTG ATC ATC TG 3′

CB1 AS: 5′ CGT GTC TGT GGA CAC AGA CAT GGT 3′

Les yeux ont été extraits, la lentille retirée, puis immédiatement stockés à -80° C. L’ARN a été extrait avec un réactif Trizol (Ambion, Austin, Texas, USA) et l’ADN génomique a été retiré avec une DNase (NEB, Bethesda, MD, USA) en suivant les instructions du fabricant. La RT-PCR a été réalisée en utilisant un processus d’amplification Sybr Green en une étape (PwrSybr; Applied Biosystems, Carlsbad, Californie, États-Unis). La PCR quantitative a été réalisée avec un thermocycleur Eppendorf RealPlex2 Mastercycler (Eppendorf, Hauppauge, NT, USA).

Une amorce pour la glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase a été utilisée comme contrôle interne pour chaque condition expérimentale, le cycle de seuil étant défini dans la plage linéaire (10 fois supérieure à la valeur de départ). Une fois que le seuil critique standard (Ct) a été défini, les niveaux d’expression relatifs des gènes ont été déterminés.

Extraction lipidique et analyse et quantification LC / MS / MS

Les yeux énucléés ont été surgelés dans de l’azote liquide et congelés à -80° C jusqu’à utilisation pour l’analyse des lipides. Les taux de lipides liés aux cannabinoïdes ~35 ainsi que d’acide arachidonique et de plusieurs métabolites de la famille des prostaglandines ont été mesurés par chromatographie en phase liquide (LC) / spectrométrie de masse (MS) à partir de tous les yeux, comme décrit précédemment.15,26. En bref, les yeux ont été homogénéisés, centrifugés à 19 000 g à 24° C pendant 20 minutes et le surnageant a été recueilli. Les composés ont été isolés en utilisant une purification partielle de la solution organique à 25%. Des colonnes d’extraction en phase solide C18 (Agilent Technologies, Santa Clara, Californie, États-Unis) ont été utilisées avec une élution de 100% de méthanol.

Les échantillons ont été placés dans un échantillonneur automatique et maintenus à 24° C (échantillonneur automatique Agilent série 1100; Palo Alto, Californie, États-Unis) pour une analyse LC / MS / MS. Dix à 20 μL d’éluants ont été injectés pour chaque échantillon, lequel a été rapidement séparé avec une colonne analytique en phase inverse Zorbax C18 (Agilent Technologies) afin de rechercher les composés individuels. L’élution par gradient (200 μL / min) a ensuite été réalisée sous pression (pompes Shimadzu 10AdVP ; Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD, USA). L’ionisation par électrospray a été réalisée à l’aide d’un spectromètre de masse à trois quadripôles API3000 (Applied Biosystems / DSM Sciex ; Foster City, CA, USA). Un paramètre de surveillance des réactions multiples (MRM) sur le LC / MS / MS a été utilisé pour analyser les niveaux de chaque composé. Des normes synthétiques ont été utilisées pour générer des méthodes MRM optimisées et des courbes standard pour l’analyse.

Les animaux individuels dans chacun des groupes de traitement ont été codés et les expériences analysées en aveugle.

Matériaux

Le Δ9-THC et le CBD ont été obtenus par le biais du programme d’approvisionnement en médicaments des Instituts nationaux sur l’abus des drogues. O-1918 et Tocrisolve ont été obtenus auprès de Tocris Bioscience.

Résultats

THC abaisse la PIO de manière dépendante du sexe

Nous avons constaté que le THC appliqué localement (5 mM) abaissait la PIO par rapport à l’œil controlatéral traité par le véhicule chez les souris mâles. La chute résultante de la PIO était assez prononcée à 8 heures, avec une chute de près de 30% de la PIO (Fig. 1A, PIO sous THC [5 mM] – œil controlatéral traité par un véhicule chez les hommes ; 1 et 4 heures: n = 7,8 heures: n = 8 ; * P <0,05 par ANOVA à 1 voie avec test post-hoc de Bonferroni versus œil controlatéral au point de temps correspondant). De manière frappante cependant, chez les souris femelles traitées de la même manière, l’effet était plus modeste à 4 heures que le moment correspondant chez les mâles et aucun effet à 8 heures (Fig. 1B, PIO dans du THC [5 mM] par rapport au véhicule traité. oeil controlatéral chez les femmes; 1 et 4 heures: n = 20, 8 heures: n = 8; * P <0,05 par 1 voie ANOVA avec test post-hoc de Bonferroni versus œil controlatéral au point de temps correspondant). L’effet du THC était donc dépendant du sexe.

Le THC réduit la PIO grâce à l’activation combinée des récepteurs CB1 et GPR18

Comme indiqué dans l’introduction, le THC abaisse la PIO, mais le mécanisme par lequel il le fait reste indéterminé. Une hypothèse préférée est que le THC abaisse la PIO via les récepteurs CB1. Nous avons donc testé si l’effet du THC serait absent chez les souris knock-out du récepteur CB1. Fait intéressant, nous avons constaté que la suppression de CB1 n’élimine que partiellement l’effet du THC (Fig. 2A, 2B ; PIO dans du THC [5 mM]) par rapport à un œil controlatéral traité par un véhicule chez des mâles neutralisés par le CB1 (KO); 1 et 4 heures : n = 12; * P <0,05 par test t apparié versus œil controlatéral au point de temps correspondant). Ceci suggère que CB1 agit également via un second récepteur. Le récepteur GPR18 est un candidat probable car, comme indiqué précédemment, le GPR18 peut réduire la PIO chez les souris et est activé par le THC. Nous avons donc testé si l’antagoniste de la protéine GPR18 O-1918 (5 mM), appliqué localement sur des souris knock-out CB1, empêcherait l’effet du THC. Nous avons constaté qu’il n’y avait aucun effet après 1 ou 4 heures dans cette condition (Figs. 2C, 2D ; PIO en O1918 prétraité [topique 5 mM] CB1 KOs : THC [5 mM] – œil controlatéral traité avec un véhicule ; 1 et 4 heures : n = 5; * P <0,05 par test t apparié versus œil controlatéral au point correspondant). Ceci soutient que le THC réduit la PIO grâce à une combinaison de CB1 et de GPR18.

Le CBD a deux actions d’opposition indépendantes sur la PIO

Comme indiqué ci-dessus, le CBD a été testé dans plusieurs études pour déterminer ses effets sur la PIO. Trois de ces études n’ont révélé aucun effet, tandis que la dernière a enregistré une augmentation de la PIO. Il a été proposé que le CBD agisse sur un nombre important et croissant de récepteurs, y compris des preuves récentes selon lesquelles le CBD est un modulateur allostérique négatif au niveau des récepteurs CB123,27. Lors des tests effectués dans notre modèle, nous avons constaté que le CBD (5 mM) chez les souris mâles augmentait considérablement la PIO au bout de 1 à 4 heures (Figs. 3A, 3B; PIO dans du CBD [5 mM] – œil controlatéral traité avec un véhicule chez le type sauvage (WT) mâles ; 1 heure: n = 13; 4 heures: n = 19 ; * P <0,05 par test t apparié versus œil controlatéral au point de temps correspondant). Les souris femelles ont connu une augmentation similaire aux deux moments (données non présentées). De manière frappante, la même expérience dans les knock-outs CB1 a entraîné une diminution de la pression oculaire à 1 heure mais aucun effet à 4 heures (Figs. 3C, 3D ; PIO dans CBD [5 mM] – œil controlatéral traité avec un véhicule chez les hommes CB1 KO ; 1 et 4 heures: n = 7 ; * P <0,05 par test t apparié versus oeil controlatéral au point de temps correspondant). Cela indique que le CBD a deux effets opposés sur la PIO. Le premier et dominant effet de l’augmentation de la PIO est probablement dépendant de CB1 puisque cet effet est absent chez les souris knock-out CB1 et peut être une conséquence de l’antagonisme des récepteurs aux cannabinoïdes. Nous avons vérifié si la réduction de la PIO était due à l’activité au niveau des récepteurs GPR18, l’activation de GPR18 pouvant réduire la PIO.13. Le CBD n’a pas eu d’effet sur la PIO chez les animaux prétraités avec l’antagoniste de la GPR18 O1918 (5 mM) (Fig. 3E, 3F ; IOP dans O1918 animaux prétraités [topiques 5 mM], CBD [5 mM] – œil controlatéral traité versus véhicule traité chez les mâles CB1 KO ; 1 et 4 heures: n = 7 ; non significatif (NS) par test t apparié versus œil controlatéral à heure correspondante).

Le CBD interfère avec les effets du THC sur la réduction de la PIO

Si le CBD augmente la pression en agissant comme un modulateur allostérique négatif au niveau CB1, il est alors possible que la co-application du CBD et du THC annule les effets bénéfiques du THC. Pour tester cela, nous avons traité des souris (C57Bl / 6J) avec du CBD / THC combiné (5 mM / 5 mM) et avons constaté qu’il n’y avait aucun effet sur la PIO par rapport au véhicule (Fig. 4, PIO dans THC et CBD [5 mM chacun] Œil controlatéral traité versus véhicule traité chez les hommes WT : 1 et 4 heures: n = 7 ; NS par test t apparié versus œil controlatéral au point de temps correspondant).

Les niveaux d’ARNm pour CB1 et GPR18 sont plus élevés dans les yeux des souris mâles que femelles

S’il y a une dépendance sexuelle dans l’effet du THC, quelle est la base de cette différence ? Y a-t-il moins de récepteurs CB1, de récepteurs GPR18 ou les deux ? Une façon de tester cela consiste à examiner l’expression de l’ARNm de ces récepteurs dans les yeux de souris mâles ou femelles. Nous avons examiné l’expression de l’ARNm de CB1 et de GPR18 par PCR quantitative, en constatant que les taux d’ARNm de CB1 et de GPR18 étaient plus bas chez les souris femelles que chez les souris mâles (Fig. 5 ; n = 9 par condition ; * P <0,05 mâle t–test non apparié femelle).

Les espèces lipidiques liées aux cannabinoïdes sont élevées après le traitement au CBD

Bien que l’effet d’abaissement de la PIO soit bloqué par un antagoniste de GPR18, l’action du CBD peut être directe ou indirecte, d’autant plus que, comme indiqué précédemment, il a été démontré que le CBD agissait sur l’enzyme de métabolisation des endocannabinoïdes FAAH. Pour explorer cela, nous avons mesuré les taux de lip35 lipides liés aux cannabinoïdes, ainsi que de plusieurs prostaglandines et lipides apparentés, une heure après le traitement par CBD. Chez un animal donné, un œil recevait du CBD alors que l’œil controlatéral recevait un véhicule (N = 6). Comme le montre le tableau, les niveaux de la plupart des acyléthanolamines ont augmenté, mais pas de l’arachidonoyl-éthanolamine (AEA), un ligand endogène des récepteurs CB1/CB2. Les niveaux de deux espèces d’acide N-acyl-gammaaminobutyrique (GABA) et de N-acyl-taurine étaient élevés. Curieusement, les taux de N-oléoylglycine (NOGly) du ligand GPR18 et du 2-oléoylglycérol du ligand GPR119 étaient également élevés.

TABLE

 

Discussion

Près d’un demi-siècle après l’annonce d’un effet bénéfique des cannabinoïdes sur la pression oculaire, nous ne connaissons toujours pas le mécanisme par lequel cela se produit. Nos principales découvertes chez des souris normotendues étaient que le THC faisait baisser la pression de manière substantielle pendant au moins 8 heures, grâce à une action combinée de deux récepteurs, CB1 et GPR18. Cet effet était dépendant du sexe, avec des réponses beaucoup plus fortes chez les souris mâles. Le CBD, en revanche, a eu deux actions opposées sur la PIO: élever la PIO chez des animaux de type sauvage mais la réduire chez des souris knock-out CB1 probablement via GPR18. Enfin, à concentrations égales, le CBD a empêché les effets du THC d’abaisser la PIO.

Des effets dépendants du sexe ont été rapportés pour le cannabis (par exemple, dans l’étude de Cooper et Haney28) mais la dépendance au sexe n’a pas été explorée pour la régulation de la PIO par les cannabinoïdes. Les phytocannabinoïdes ne sont actuellement pas considérés comme un traitement de première intention adapté au glaucome (par exemple, la prise de position de l’American Academy of Ophtalmology [AAO] 2014, www.aao.org); cependant, ceci peut être basé sur des preuves limitées. L’argument central est que le THC topique n’est pas efficace, ce qui nécessite un traitement par inhalation de cannabis. L’inhalation de cannabis, à son tour, présente diverses lacunes : (1) psychoactivité, (2) action brève (moins de 4 heures) et (3) élévation de la pression artérielle. Une question clé est donc de savoir si le THC topique fonctionne chez l’homme. La conclusion négative est basée sur quatre études, dont trois regroupent des sujets masculins et féminins. Dans les deux études de Merritt et al. Menées en 1981,29,30 la plupart des sujets étaient des femmes (4/6, 7/8). Green et Roth31 (1982) ne spécifient pas la composition de leur groupe de sujets mais excluent les sujets enceintes, ce qui implique la présence de femmes, ne laissant qu’une seule étude incluant uniquement des hommes32. La dépendance sexuelle de la régulation du THC par la PIO, avec ses effets robustes les hommes que nous rapportons ici, combinés à des études de THC topiques chez l’animal (par exemple, Merritt et coll.,29 Green et coll.,33 ElSohly et coll.,34), suggèrent que la question du THC topique en tant que moyen de réduire la pression oculaire peut mériter un réexamen.

Il est à noter que pas moins de trois récepteurs liés aux cannabinoïdes, à savoir CB1, GPR18 et GPR119, chaque PIO inférieure lorsqu’ils sont activés. En outre, ils manifestent tous une dépendance sexuelle, mais de manière différenciée. L’expression de l’ARNm de CB1 et de GPR18 est élevée chez les souris mâles par rapport aux souris femelles. Il faut noter que l’expression différentielle d’ARNm ne correspond pas nécessairement aux niveaux de protéine (par exemple, Western blot). Cependant, la différence en ARNm est cohérente avec notre découverte que la double activation de ces récepteurs par le THC produit un effet plus important chez les hommes. En revanche, le récepteur GPR119 lié à l’X réduit préférentiellement la PIO chez les souris femelles.15 Nos résultats laissent également penser que la variation diurne de la PIO, dans laquelle GPR18 joue un rôle35, dépend du sexe.

L’élévation de la PIO par le CBD est compatible avec l’antagonisme CB1. Si le CBD interfère véritablement avec les actions du THC, les souches à faible teneur en CBD peuvent offrir des résultats supérieurs pour les études impliquant l’inhalation de cannabis. Le deuxième mécanisme d’action de le CBD – celui qui sous-tend la PIO – la réduction – peut être dû à une activité directe ou indirecte au niveau de la RPG18, car il n’y a aucun effet sur la PIO du CBD si GPR18 et CB1 sont tous deux bloqués / supprimés. Comme indiqué ci-dessus, il a été démontré que CBD était actif au niveau de GPR1819,20 et pouvait bloquer FAAH 21, ce qui pourrait également augmenter les acyléthanolamines, comme nous l’avons récemment montré35, y compris l’AEA, précurseur du ligand GPR18 NAGly.9. Notre analyse lipidomique a révélé une augmentation de plusieurs lipides liés aux cannabinoïdes. Les niveaux de ligand GPR18 NAGly n’étaient pas élevés, mais nous avons observé une augmentation du NOGly étroitement apparenté, qui peut également activer le GPR18 (données non présentées). Ceci peut expliquer les effets dépendants de GPR18 observés. Les taux de quatre des six acyléthanolamines testées ont augmenté après le traitement au CBD. Il est intéressant de noter que Syed et al.36 ont montré que l’oléoyléthanolamide (OEA) et le palmitoyléthanolamide activaient le GPR119, qui pouvait également abaisser la pression oculaire chez les souris femelles – mais non mâles15. un ligand GPR119 qui abaisse également la PIO15 a également été observé en hausse et pourrait contribuer au profil de signalisation du CBD.

Une considération dans l’interprétation de la durée des effets du THC et du CBD concerne les taux de métabolisme et de clairance. Nous n’avons pas évalué la pharmacocinétique de ces composés. Comme ils sont structurellement assez similaires (avec un poids moléculaire identique), il est peu probable qu’un des composés d’origine soit éliminé beaucoup plus rapidement que l’autre. Cependant, bien que le métabolisme hépatique de ces composés ait fait l’objet de nombreuses études, le potentiel métabolique dans l’œil n’a pas été étudié. En principe, la différence temporelle apparente entre les effets du CBD et du THC dans l’œil peut être fonction du métabolisme oculaire différentiel. En principe, le CBD et le THC peuvent également avoir un impact sur le métabolisme de chacun, appelé effet d’entourage. La compétition pour la dégradation enzymatique est généralement supposée améliorer la signalisation du THC, alors que nous avons observé une réponse diminuée, mais il est difficile à déterminer sans autre étude explicite de la pharmacocinétique du THC/CBD dans l’œil.

Il est utile de comprendre les mécanismes par lesquels le THC et le CBD régulent la pression intra-oculaire, en particulier à un moment où leur statut juridique en évolution et la perception de phytocannabinoïdes comme sûrs contribuent à une augmentation continue de leur disponibilité et de leur adoption par la population. Le CBD, en particulier, a récemment été approuvé par la FDA comme antiépileptique et est disponible dans de nombreuses épiceries. Nous constatons que la régulation de la pression oculaire par le THC et le CBD est plus complexe que ce qui avait été envisagé auparavant. Le THC agit via une combinaison de récepteurs CB1 et GPR18 de manière dépendante du sexe, alors que le CBD peut augmenter la PIO et interférer avec les effets du THC. Le potentiel de le CBD à augmenter la pression oculaire doit être évalué plus avant en tant qu’effet indésirable potentiel, en particulier lors d’une utilisation à long terme. Notre constat de dépendance sexuelle de la régulation par les cannabinoïdes de la pression oculaire suggère que l’opinion actuelle des théories selon laquelle les phytocannabinoïdes topiques sont sans effet (par exemple, la déclaration de position de 2014 de l’AAO sur le cannabis et le glaucome) pourrait être prématurée. La plupart des études sur lesquelles cette position est basée incluent des sujets de sexe féminin mais sont sous-puissantes pour évaluer une dépendance potentielle par rapport au sexe. Toutefois, il convient de souligner que les résultats présentés ici mettent en évidence le système complexe de signalisation des cannabinoïdes endogènes, qui peut être ciblé de manière sélective et exploité par d’autres moyens pour réduire la pression oculaire. Par exemple, nous avons montré qu’il était possible d’améliorer la signalisation des cannabinoïdes endogènes en bloquant l’enzyme métabolisant les cannabinoïdes, la monoacylglycérol lipase37, et par conséquent une pression oculaire plus basse. De même, nous avons constaté que l’activation de CB1 directement38 peut aboutir au même résultat. Nos résultats concernant le THC suggèrent qu’un double agoniste de CB1/GPR18 pourrait s’avérer avantageux. L’étude de phytocannabinoïdes tels que le THC et le CBD, mais aussi d’autres dérivés de la plante, pourrait donc indiquer de nouvelles stratégies pour promouvoir la santé oculaire.

Remerciements
Soutenu par une subvention des National Institutes of Health (EY024625).
Auteur-e-s : S. Miller, aucun ; L. Daily, aucun ; E. Leishman, aucun ; H. Bradshaw, aucun ; A. Straiker, aucun

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Auteur: Philippe Sérié

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